余宏杰课题组在EV-A71疫苗上市后效果研究领域取得进展
供稿 余宏杰课题组
近期，复旦大学公共卫生学院余宏杰课题组在EV-A71疫苗上市后效果研究领域取得重要进展，研究结果以“Effectiveness of EV-A71 vaccination in prevention of paediatric hand, foot, and mouth disease associated with EV-A71 virus infection requiring hospitalisation in Henan, China, 2017–18: a test-negative case-control study”为题，发表在Lancet Child & Adolescent Health（论文链接：https://www.thelancet.com/journals/lanchi/article/PIIS2352-4642(19)30185-3/fulltext）。
手足口病（Hand, foot, and mouth disease, HFMD）是主要由肠道病毒A组中EV-A71、CV-A16和CV-A6等血清型引起的一种儿童常见传染病，5岁以下儿童高发。HFMD多为自限性疾病，伴发热、手足部皮疹、口腔疱疹等症状。部分病例病情进展迅速，可发生累及神经系统的严重并发症，甚至死亡或引起严重后遗症，此类病例主要由EV-A71感染所致。1997年起，HFMD在亚太地区暴发流行，仅中国每年报告病例数已超100万例。由不同血清型肠道病毒所致的HFMD暴发流行已成为包括中国在内的亚太地区的重大公共卫生问题。目前针对HFMD尚无特异治疗药物。中国已研发成功单价EV-A71灭活疫苗（基于C4a基因亚型），并于2016年注册上市。
余宏杰课题前期已阐明了HFMD的基本流行病学特征（Lancet Infectious Diseases, 2014）；发现EV-A71疫苗使用后，CV-A16相关HFMD的发病数与疫苗使用前的水平相近或仅有轻微上升，不会引起血清型替换（PLoS Medicine, 2016a）；对EV-A71疫苗的成本效果进行了研究，发现有效疫苗成本低于10.6美元，可节约成本（PLoS Medicine, 2016b）。EV-A71疫苗的Ⅲ期临床试验结果显示，对EV-A71感染所致非重症HFMD的保护效力>90%，但针对EV-A71疫苗上市后的疫苗效果研究较少，尤其缺乏针对严重临床结局的研究，而上市后在真实世界中疫苗效果的证据对于制定疫苗免疫政策至关重要。
在前期研究基础上，余宏杰课题组与中国疾控中心、河南省儿童医院合作，采用近年新出现并广泛应用于流感疫苗效果评价的检测阴性病例对照（Test-negative case-control）研究设计，纳入HFMD住院病例，对EV-A71疫苗的保护效果进行了研究，结果发现：
一、全程两剂次EV-A71疫苗可有效预防EV-A71相关HFMD，疫苗效果为85.4%（95% CI 53.2-95.4），单剂次疫苗也可能提供保护，疫苗效果为63.1%（13.1-84.3），尤其是24-71月龄儿童，接种单剂次疫苗与EV-A71相关HFMD的风险降低存在关联（p=0.044），疫苗效果为77.9%（4.3-94.9）。
二、EV-A71疫苗可有效预防6-71月龄儿童感染EV-A71引起的非重症HFMD，且接种两剂次EV-A71疫苗预防非重症结局的效果优于重症结局，全程接种针对非重症病例的疫苗效果为91.1%（35.1-98.8），针对重症病例为73.3%（-32.6-94.6）。
三、未发现EV-A71疫苗可预防CV-A6或CV-A16相关HFMD。全程和单剂次接种EV-A71疫苗，预防CV-A6相关HFMD的疫苗效果分别为-2.5%（-51.4-30.7）和-26.1%（-101.5-21.1）；预防CV-A16相关HFMD的疫苗效果分别为-10.1%（-72.6-29.7）和-6.1%（-77.8-36.7）。
本研究利用住院HFMD病人，估计了EV-A71疫苗预防HFMD的效果，揭示了不同临床严重程度和年龄组的疫苗保护效果可能存在差别，拓展了对EV-A71疫苗在真实世界使用后疫苗效果的理解。本研究所采用的Test-negative case-control设计，可为今后开展EV-A71疫苗效果的长期监测提供方法学的模板。本研究还提示有必要开发针对多种肠道病毒血清型的多价疫苗，以更加有效地控制HFMD流行，并降低其疾病负担。
鉴于本研究的重要公共卫生和科学意义，论文以快速通道形式发表，杂志同期还配发了专家述评（链接：http://dx.doi.org/10.1016/S2352-4642(19)30181-6），认为本研究对于手足口病的防控和后续研究具有重要的启示意义。
