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余宏杰课题组在肠道病毒A71型(EV-A71)感染的血清流行病学研究领域取得重要进展

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近期,复旦大学余宏杰课题组在肠道病毒A71型(EV-A71)感染的血清流行病学研究领域取得重要进展,研究结果以“Seroepidemiology of enterovirus A71 infection in prospective cohort studies of children in Southern China, 2013-2018”为题,于2022年11月26日在线发表在Nature Communications(论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-34992-1)。

手足口病(HFMD)是由多种肠道病毒血清型引起的一种儿童常见传染病,主要由肠道病毒A71型(EV-A71)和柯萨奇病毒A16型(CVA16)引起。在亚太地区,尤其是中国造成了沉重的疾病负担。其中,EV-A71是导致重症(如神经系统并发症和/或心肺受累)和死亡的主要血清型。针对肠道病毒目前尚无特异抗病毒药物。EV-A71灭活疫苗已在我国上市,CVA16相关疫苗正在研发中。疫苗的最佳接种年龄、是否需要强化免疫,以及能否通过免疫母亲保护低龄婴幼儿等关键科学问题尚未解决。

自2013年起,余宏杰课题组聚焦上述关键科学问题,联合湖南省疾控中心和中国疾控中心在湖南省安化县开展了系统、深入的研究:(1)开展基于医院的手足口病病原学研究,深入调查了肠道病毒的完整病原谱,研究了不同肠道病毒血清型在多个流行季节的流行病学特征(Clinical Infectious Diseases,2018);(2)建立了母婴配对队列,并进行长期随访,阐明了母亲EV-A71和CVA16抗体跨胎盘传输效率和母传抗体的动态变化特征,提出应尽早在1月龄时开展EV-A71疫苗接种(Lancet Infectious Diseases,2021),而1.5月龄至1岁间是CVA16疫苗的最佳接种时间(BMC Medicine,2022),并建议探索母亲孕前或孕期接种以保护低龄婴幼儿。

2016年,EV-A71疫苗批准用于6-71月龄婴幼儿,属于非免疫规划类疫苗,自愿、自费接种。中国疾控中心建议≥6月龄易感儿童尽早接种EV-A71疫苗,鼓励在12 月龄前完成接种程序。疫苗批签发数据显示,6月龄-2岁和3-5岁儿童EV-A71疫苗接种率仍然很低,分别低于20%和10%。确定儿童EV-A71易感人群比例、感染发生率以及自然感染后抗体的动态变化,对于完善疫苗接种策略,推动疫苗纳入国家免疫规划至关重要。

为此,课题组在湖南省安化县开展了1-9岁儿童队列的血清流行病学及随访研究,并整合母婴配对队列,全面刻画了0-12岁儿童年龄别易感人群(滴度<16)比例、多个流行季节EV-A71新感染(定义为配对血清中和抗体滴度从<16升高至≥16)发生率,以及自然感染后中和抗体的动态变化等。结果显示,5岁之前EV-A71易感人群比例呈倒V形,而后在较低水平趋于稳定(图1a)。即新生儿获得的母传抗体随年龄增长而迅速衰减,易感人群快速累积,1月龄时占比56.3%,2月龄时达到75.9%。随后因自然感染易感人群占比有所下降,分别有2/3和1/3儿童在3岁和5岁时依然对EV-A71易感。

图1. EV-A71易感人群比例和新感染率(阳性阈值为16),以及EV-A71相关手足口病发病率。a.易感人群比例;b. EV-A71新感染发生率;c.湖南省EV-A71相关手足口病发病率。

2013-2016年,1-9岁队列人群每年约5%-8%儿童感染EV-A71。EV-A71新感染发生率在6月龄之前呈上升趋势,然后下降,但在3-5岁时仍然很高(图1b)。EV-A71相关手足口病的发病率也呈类似模式,随着年龄增长在2岁时达到峰值,然后下降,但在3-5岁时仍保持较高水平(图1c)。

继母传抗体随年龄增长迅速衰减后,自然感染的累积导致队列人群EV-A71中和抗体水平逐步升高(图2a)。自然感染阳性儿童中,EV-A71中和抗体GMT随年龄升高而下降。尽管如此,12岁儿童的抗体滴度仍高于64(图2b)。随着抗体滴度下降,自然感染个体逆转回易感状态的可能性增加,但在11岁时仍然很低(仅7.2%)。分层分析显示,初始抗体滴度越低,逆转回易感状态的可能性越大(图2c)。如果初始抗体滴度低于64,11岁时逆转回易感状态的概率超过50%。

图2. EV-A71中和抗体的几何平均滴度(GMT),以及自然感染后回归易感状态的可能性。a.各年龄组的GMT; b.EV-A71中和抗体阳性儿童的GMT(排除母传抗体阳性者血清);c.自然感染后回归易感状态的概率。

以上结果表明,EV-A71易感者和新感染发生率主要集中在6岁以下儿童,尤其是6月龄以下婴幼儿。我国台湾地区研发的EV-A71疫苗三期临床试验显示,2月龄婴幼儿接种安全、可耐受,能够100%预防EV-A71相关疾病。本研究指出,为保护低龄婴幼儿,应将EV-A71疫苗接种适宜年龄提前至6月龄之前,建议针对我国已注册的EV-A71疫苗进一步研究6月龄以下婴幼儿接种所需剂量、安全性和保护效力/效果等。考虑到6月龄至5岁儿童中易感人群比例、EV-A71感染发生率以及EV-A71相关手足口病发病率均较高,建议对该年龄段儿童进行强化免疫。尽管总体而言,已感染儿童逆转回易感状态的概率较低,考虑到部分自然感染后抗体较低者发生逆转的可能性增加,以及免疫接种实践的易操作性,建议EV-A71疫苗接种不区分既往感染史。本研究对预防和控制手足口病尤其是优化EV-A71疫苗免疫策略具有重要科学意义。

复旦大学公共卫生学院副教授杨娟、2017级博士生廖巧红、博士后周永红,湖南省疾控中心罗垲炜、中国疾控中心刘凤凤和上海巴斯德研究所邹罡为共同第一作者,复旦大学公共卫生学院余宏杰教授为通讯作者。本研究得到国家自然科学基金委(82130093)和李嘉诚基金会(NO.LG33)等项目的资助。