我院师生提出关于新冠病毒Omicron变异体起源进化的新观点

新型冠状病毒SARS-CoV-2为单股正链的RNA病毒，极易通过变异来实现宿主转换或致病性的改变，并影响疫苗或抗体药物的治疗效果。2021年11月26日，WHO定义了当前第5个“需要关注的变异株”（variants of concern，VOC）——Omicron。目前Omicron已取代Delta成为新冠病毒在世界范围内的主要流行株。

在一项由中马（马来西亚）两国合作的研究中，研究人员从NCBI和GISAID的SARS-CoV-2数据库中700余万个SARS-CoV-2基因序列中回溯到代表1263 个PANGO谱系的4192个SARS-CoV-2病毒全基因组序列，通过生物信息学分析发现其原型株B.1.1.529谱系可能源自BA.1和BA.35这两个早期PANGO 谱系毒株的基因重组。在重组事件中，以OL849989（Accession，以下同）为代表的BA.1谱系株可能是Omicron的主要亲本，为其提供了基本的基因组序列；而以MW737421为代表的B.35 谱系株则可能是重组的次要亲本，通过重组替换了主要亲本在21593-23118nt位置的对应序列。该重组事件导致了Omicron株刺突蛋白的S1亚基N端结构域（NTD）和受体结合域（RBD）中22个氨基酸残基的变异，其中位于关键的RBD受体结合域就有16个，而刺突蛋白与病毒感染和宿主嗜性密切相关，重组事件可能是引起当前Omicron迅速传播流行及其对现有疫苗产生免疫逃逸的重要原因。

截至2022年1月23日，主要亲本BA.1谱系的基因组序列数量在GISAID的EpiCoV^TM和NCBI的SARS-CoV-2数据库中占比分别为5.46%（402436/7373997）和5.80%（209127/3599502）；而次要亲本B.35则为一稀有谱系，在两个数据库中分别占0.0018%（130/7373997）和0.0016%（58/3599502）；两亲本首次报道时间均（远）早于Omicron原型株B.1.1.529谱系，这表明Omicron原型株系由两个较早的新型冠状病毒谱系通过基因重组而形成，同时也探讨性地提出BA.1谱系或应为B.1.1.529原型株的亲本株而非子代株。

基因重组被认为对冠状病毒的多样性及其多次的暴发流行至关重要。基因重组使得病毒能够克服选择压力，适应新的宿主和环境。动物种群内不同冠状病毒基因之间的重组可产生新的对人类致命的动物冠状病毒，此次新型冠状病毒肺炎COVID-19流行之初就有研究报道其病原体SARS-CoV-2系由近缘的动物冠状病毒通过基因重组而来，可能是通过刺突蛋白序列内的基因重组获得了感染人类细胞的能力。

新冠病毒在全球范围内的传播流行导致病毒基因组产生并积累了诸多变异，当前新冠肺炎疫情仍呈愈演愈烈之势，感染或携带新冠病毒的人类宿主数量庞大，极大地增加了病毒在未来发生基因重组而形成新变异体的风险。本研究提示监控病毒的重组变异是当前通过疫苗接种预防新冠肺炎疫情需要考虑的重要因素，未来对宿主动物及人畜共患冠状病毒开展研究极其重要。

复旦大学公共卫生学院研究生刘修良、熊家声和马来西亚Universiti Putra Malaysia（博特拉大学）Dr. Zhong Sun（孙众）博士为论文的共同第一作者；复旦大学公共卫生学院熊成龙副教授、赵琦副教授和复旦大学基础医学院冯异教授为论文的共同通讯作者；本研究是在复旦大学公共卫生学院流行病学教研室姜庆五教授指导下完成。研究成果3月17日以“Omicron: a chimera of two early SARS-CoV-2 lineages”为题在线刊发于细胞生物学、生化与分子生物学top刊物Signal Transduction and Targeted Therapy（https://www.nature.com/articles/s41392-022-00949-5）。该研究以预印本方式在NPG的Research Square上线期间即获得广泛关注；正式上线不到3日就成为WOS同期推出的211,127篇文章中前5%热门关注文章。

图1 新型冠状病毒SARS-CoV-2 Omicron变异体重组事件及重组进程示意图