胡屹副教授课题组在结核病治疗药物监测研究领域取得重要进展

供稿  郑旭彬  胡屹

日前，复旦大学公共卫生学院流行病学教研室胡屹副教授课题组在结核病治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）研究领域取得重要进展，研究结果分别以“Drug exposure and minimum inhibitory concentration predict pulmonary tuberculosis treatment response”和“Suboptimal moxifloxacin and levofloxacin drug exposure during treatment of patients with multidrug-resistant tuberculosis; results from a prospective study in China”为题，分别在线发表于Clinical Infectious Diseases和European respiratory Journal。

结核病依然是全球重大传染病之一，其中耐多药结核病更是被联合国定位为全球公共卫生危机。为进一步提高结核病治疗水平，越来越多的研究者呼吁在治疗失败高风险人群中实施TDM策略：通过监测患者血药浓度水平，及时调整临床用药，以期达到最佳治疗效果，并尽可能降低药物毒副作用。基于徐飚教授领衔的中瑞国际合作研究项目（813111243），胡屹副教授与瑞典卡罗林斯卡大学、瑞典林雪平大学、荷兰格罗宁根大学、澳大利亚悉尼大学在结核病TDM研究领域展开了密切合作。前期已分别在European Respiratory Journal、BMJ Open、Journal of Chromatography B和British Journal of Clinical Pharmacology发表系列文章，报道了所建立的研究方案和检测技术。

本次发表的研究论文，是胡屹副教授课题组在其负责的国自然面上项目（81874273）中，对TDM在结核病治疗中应用的拓展和深入，以期进一步提升治疗效果，缩短痰培养转阴时间，降低结核病传播风险。基于在我国建立的多中心结核病患者队列，采用群体药代动力学模型预测个体药时曲线下面积（area under concentration-time curve, AUC），并结合最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC），进行分类回归决策树（classification and regression tree）分析，以确定抗结核药物AUC/MIC的临床阈值。研究显示，吡嗪酰胺和利福平的AUC/MIC阈值可有效预测短期痰培养转阴以及治疗结局；同时，异烟肼AUC高于21.78 mg·h/L或利福平AUC高于82.01 mg·h/L的患者，发生肝损伤或肾损伤的风险更高（图1）。本研究中识别的AUC/MIC临床阈值，对将来随机临床试验的开展具有重要参考价值。此外，研究发现耐多药结核病患者莫西沙星靶向达标率低，而左氧氟沙星用药剂量明显不足（图2）。因此，建议在耐多药结核病患者的短期和标准方案中，通过实施TDM策略对大剂量氟喹诺酮类药物的有效性和安全性进行进一步的临床评估。

图1 结核病患者在不同吡嗪酰胺AUC/MIC水平下的痰培养转阴情况

图2 耐多药结核病患者氟喹诺酮类药物AUC/MIC的分布水平