我院卢国栋课题组揭示强力霉素通过靶向KLF4-ACOX3/IDH2代谢轴预防急性肾损伤新机制

近日，我院卢国栋教授团队联合广西医科大学周静教授团队在国际学术期刊《Pharmacological Research》上发表了题为“Targeting KLF4 degradation by doxycycline restores peroxisome lipid metabolism and mitochondrial energy production in acute kidney injury”的研究论文。该研究整合多组学与分子互作技术，系统阐明强力霉素通过靶向KLF4蛋白降解缓解AKI进展的全新分子机制。

急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是临床常见危重症，住院患者发生率达5%~10%，显著增加死亡风险与慢性肾脏病进展概率，但临床始终缺乏安全有效的预防性药物。既往研究证实，转录因子Kruppel样因子4（Krüppel-like factor 4，KLF4）在AKI肾小管上皮细胞中发挥明确的促损伤效应，但针对该靶点的直接转化干预策略长期缺位。四环素类衍生物强力霉素（doxycycline）作为临床常用药，除经典抗菌活性外，多项研究提示其潜在的肾保护作用，，但其具体分子机制尚未阐明，限制了临床转化应用。

为阐明其药理机制，研究团队首先在小鼠缺血-再灌注（ischemia-reperfusion, IR）与顺铂（cisplatin, CDDP）诱导的两类经典AKI模型中，于损伤前给予强力霉素预处理（2 mg/mL饮水，连续14天），结果显示，强力霉素可显著改善肾功能，具体表现为肾小管损伤评分显著降低，血清肌酐水平明显回落，且肾损伤标志物KIM-1与NGAL的表达显著下调。体外实验进一步证实，在葡萄糖剥夺（Glucose Deprivation，GD）与氧糖剥夺（Oxygen-Glucose Deprivation，OGD）应激条件下，强力霉素不仅能显著减少肾小管上皮细胞死亡，更能有效恢复细胞内ATP水平，提示其保护作用与重塑能量代谢密切相关。

为深入解析其作用机理，研究团队整合转录组与靶向代谢组学分析，发现强力霉素处理可显著逆转AKI模型中过氧化物酶体酰基辅酶A氧化酶3（Acyl-CoA Oxidase 3, ACOX3）与线粒体异柠檬酸脱氢酶2（Isocitrate Dehydrogenase 2, IDH2）的表达抑制。进一步的生物信息学预测联合表面等离子共振（Surface Plasmon Resonance，SPR）及细胞热迁移（Cellular Thermal Shift Assay， CETSA）实验证实，强力霉素可直接结合全长人源KLF4蛋白。

机制研究表明，该药物可通过招募E3泛素连接酶FBXO32，介导KLF4发生泛素化修饰及随后的蛋白降解。从转录调控层面看，KLF4可直接结合ACOX3与IDH2基因启动子区域，抑制其转录活性；强力霉素通过促进KLF4降解，解除其对下游代谢基因的转录抑制，最终恢复过氧化物酶体脂肪酸氧化功能与线粒体三羧酸循环通量，重塑肾小管上皮细胞代谢稳态。

该研究首次揭示强力霉素通过靶向降解 KLF4—重塑 ACOX3/IDH2 代谢轴发挥 AKI 防治作用的全新机制。值得注意的是，强力霉素作为FDA批准上市的老药，其安全性数据完备，且该研究采用的短期给药方案在小鼠模型中未观察到肝肾毒性，显示出极佳的临床转化潜力，有望成为肾移植围手术期及肿瘤化疗前的 AKI 预防的潜在策略。

图1 文章总结图

复旦大学公共卫生学院冯吉博士后、姚智升博士、李雨鸿硕士及白艳硕士为本文共同第一作者，复旦大学公共卫生学院卢国栋教授与广西医科大学基础医学院周静教授为文章的共同通讯作者。研究获得上海市三年行动计划项目、上海市自然科学基金、国家自然科学基金、广西壮族自治区自然科学基金、广西东盟杰出青年科学家项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2026.108357