学术进展丨复旦大学秦国友、余勇夫团队提出面向有限样本目标人群的双重压缩迁移因果学习新方法

近日，复旦大学公共卫生学院秦国友、余勇夫团队在计算生物学领域权威期刊《PLOS Computational Biology》发表题为“Double Shrinkage Transfer Causal Learning: An Application to Alzheimer’s Disease”的研究论文。该研究针对目标人群样本量有限、高维协变量条件下因果效应估计容易出现一定偏差和不稳定的问题，提出双重压缩迁移因果学习方法（Double Shrinkage Transfer Causal Learning，DSTCL），为利用相关大样本人群信息提高有限样本目标人群因果效应估计的准确性和稳定性提供了新的方法学工具。

在生物医学研究中，少数族裔或特定亚组的样本量通常较为有限，而人口学、临床特征和多组学数据又具有较高维度，仅使用目标人群数据进行建模可能导致参数估计存在一定偏差以及不稳定等问题。迁移因果学习可以从样本量较大的相关源人群中借用信息，但现有方法在源域初始估计阶段可能保留无关协变量产生的噪声，并将这种不稳定性传递至目标域，从而影响最终估计结果。尤其当源域样本量相对于协变量维度并不充足时，未经正则化的源域模型还可能难以获得稳定估计。

为解决上述问题，本研究提出DSTCL方法，在源域初始参数估计和源域-目标域参数差异估计两个阶段分别引入l₁正则化。首先，利用源域数据获得倾向性评分模型和结局回归模型的正则化初始估计；随后，利用目标域数据估计源域-目标域参数修正项，以得到目标人群中的参数估计；最后，将所得到的目标域参数估计值代入双重稳健估计量中，获得目标人群中的因果效应估计。

模拟研究系统考察了不同源域样本量、源域-目标域相似程度、协变量维度以及倾向性评分和结局回归模型设定是否正确等多种情形。结果表明，与仅使用目标域数据的方法及现有迁移因果学习方法相比，DSTCL总体上具有较小的估计偏差和均方误差，并保持较高的覆盖率。进一步的敏感性分析显示，该方法在不同正则化参数选择、极端倾向性评分、倾向性评分截断以及轻度协变量分布偏移等条件下仍具有较为稳定的有限样本表现。

在真实世界研究中，研究团队将DSTCL应用于阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据，以49名非裔美国参与者作为目标域，以1,220名非西班牙裔白人参与者作为源域，并结合人口学、临床和DNA甲基化协变量，评估基线脑脊液淀粉样蛋白β42（ABeta42）状态对12个月后认知功能的影响。在标准因果推断假设成立的条件下，结果显示，较低的基线ABeta42水平与更差的12个月认知表现相关。由于较低的脑脊液ABeta42水平反映更高的脑内淀粉样蛋白负担，该结果提示更高的淀粉样蛋白病理负担可能与非裔美国参与者较严重的认知损害相关。与其他比较方法相比，DSTCL获得了最窄的置信区间，体现了其在有限样本目标人群中的估计稳定性。

该研究为高维、有限样本目标人群中的因果效应估计提供了一种实用的迁移学习框架，为少数族裔、罕见疾病亚组及其他样本量受限的生物医学研究提供新的分析方法。

复旦大学公共卫生学院硕士生史芸欣、博士生潘璐璐为本文共同第一作者，复旦大学公共卫生学院余勇夫教授和秦国友教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金（82473724；82273730）、上海市市级科技重大专项（ZD2021CY001）、上海市人才计划-东方英才拔尖项目（BJKJ2024050）以及上海市教育发展基金会和上海市教育委员会“曙光计划”的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1014706.