阚海东、徐燕意团队合作研究揭示肺泡巨噬细胞吞噬柴油机颗粒物的关键机制

近日，复旦大学公共卫生学院阚海东教授、徐燕意副教授团队联合美国马里兰大学应哲康教授团队，揭示了肺泡巨噬细胞在柴油机颗粒物（Diesel exhaust particles，DEP）引发肺部炎症中的关键影响，并首次揭示了巨噬细胞清道夫受体1（macrophage scavenger receptor 1, Msr1）在颗粒物吞噬作用中的核心功能。研究成果以“The Role and Phagocytic Mechanisms of Alveolar Macrophages in Inflammatory Responses Induced by Diesel Exhaust Particles”为题发表于《Environmental Science & Technology》。

    随着城市工业向绿色能源转型，交通污染已成为城市大气颗粒物污染的重要来源。其中，DEP作为交通污染的重要组成，不仅健康危害巨大，且已被国际癌症研究机构认定为一级致癌物。DEP富含大量超细颗粒，成分复杂，包含多种有机物、无机物和金属元素。正因如此，DEP具备多样的理化性质，能够诱发多种严重的不良健康效应，健康风险极高。在诸多不良健康效应的机制中，炎症反应是最典型和关键的毒性作用机制之一，且已被证实是DEP引发健康损害的核心路径。在DEP介导的炎症反应过程中，巨噬细胞作为信号通路中的关键靶点发挥着至关重要的作用。

    肺泡巨噬细胞作为肺部重要的免疫细胞，构成了机体抵御颗粒物入侵的第一道肺内防线。当颗粒物在肺内沉积时，肺泡巨噬细胞能够迅速识别颗粒物并激活吞噬作用机制，同时释放炎症因子，招募中性粒细胞等下游免疫细胞协同清除外源物质。然而，目前尚不清楚巨噬细胞在DEP引发的肺部炎症反应中的具体作用及其吞噬 DEP 的潜在生物学机制。

    基于上述研究背景，本团队开展了三方面研究：首先，基于时间序列构建DEP暴露小鼠模型，系统观察DEP急性暴露后一周内肺部炎症水平的动态变化，明确时间轨迹特征。 其次，构建肺泡巨噬细胞耗竭小鼠模型，探究肺泡巨噬细胞在DEP急性暴露所致肺部炎症反应中的具体作用。最后，通过CRISPR/Cas9基因编辑技术，构建多种基因敲除细胞模型，进一步解析肺泡巨噬细胞吞噬DEP的潜在生物学机制。

图1. 肺泡巨噬细胞在柴油机颗粒物引发炎症反应中的作用和吞噬机制

    研究发现，DEP能够在24小时内引发肺部炎症及急性期反应，肺泡灌洗液中炎症细胞数量显著增加，以及肺组织中炎症和急性期反应指标相关的基因和蛋白表达水平也均显著上调。但在随后的7天内，这些炎症反应呈现逐渐减弱趋势，显示出明确的时间依赖特征。进一步分析表明，肺组织细胞对DEP的吞噬和清除作用在暴露后前三天最强。而耗竭肺泡巨噬细胞后，DEP所引发的肺部炎症和急性期反应明显缓解，且吞噬功能显著降低。

    在吞噬机制方面，抑制PIP2介导的非生物性吞噬信号通路后，细胞对DEP的吞噬能力并未明显变化，DEP暴露依然促使细胞炎症因子表达上调。而在生物性吞噬信号通路方面，对Msr1、Scarb1和Marco三种基因分别敲除的细胞进行DEP处理后发现，Msr1基因缺失导致吞噬功能抑制最为显著，同时细胞炎症水平也得到缓解。

    本研究通过体内动物模型与体外细胞实验相结合，系统探讨了肺泡巨噬细胞在DEP急性暴露引发炎症反应中的关键作用及其吞噬机制。结果明确指出，肺泡巨噬细胞在DEP引发的炎症过程中发挥核心调控作用，而Msr1可能是介导其吞噬DEP的关键受体。这一发现为深入理解颗粒物相关健康风险的生物学机制提供了新的视角和理论依据。

    复旦大学公共卫生学院2024级博士生韩东洋为该论文的第一作者，复旦大学公共卫生学院阚海东教授和徐燕意副教授、美国马里兰大学应哲康教授为本研究的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划项目（2023YFC3709403）、国家自然科学基金项目（82003414）和美国国立卫生研究院的资助（R01ES024516和R01ES032290）。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.est.5c01861

文章引用：Han D, Peng R, Pan B, Xie Y, Shao W, Fang X, Li J, Hong X, Tu W, Muller-Deile J, Zhu Y, Li W, Kan H, Ying Z, Xu Y. The Role and Phagocytic Mechanisms of Alveolar Macrophages in Inflammatory Responses Induced by Diesel Exhaust Particles. Environ Sci Technol. 2025. 10.1021/acs.est.5c01861.