遗传变异通过顺式调控m6A功能通路擦除子影响非小细胞肺癌患者的生存预后

近期，《Advanced Science》杂志（中科院1区，影响因子14.3分）发表了复旦大学公共卫生学院张若昕和上海交通大学附属胸科医院钟润波教授和的合作研究成果：遗传变异通过介导m⁶A功能通路擦除子的顺式调控影响非小细胞肺癌患者的生存。该研究第一作者为胸科医院程磊主治医师。

遗传变异作为人群基因组的主要差异形式之一，近年来被证实可预测肿瘤患者的预后，而m⁶A通路和肺癌的发生、发展密切相关。本研究立足于遗传变异，通过 GTEx 数据库基因型-基因表达关联分析，筛选了 7273 个遗传变异位点，被认为可能调控 30 个 m⁶A 通路相关基因的表达。进一步通过纳入 1523 例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的全基因组关联数据，以及上海郊区成人队列的人群验证，结合基因型-基因表达关联验证、功能预测、生物信息分析、最终鉴定出rs151198415 为潜在功能性遗传变异位点。该遗传变异位于潜在增强子区域，且C>CCACG 插入变异预示着肺癌患者具有较好的预后。

通过细胞、动物实验进行分子机制探究，发现rs151198415 C>CCACG 插入变异和ALKBH5 启动子在染色质空间结构上邻近，可通过与转录因子EGR1互作上调 m⁶A 擦除子ALKBH5 的表达。EGR1可在 NSCLC 细胞中促进 ALKBH5 的表达，但该促进作用具有等位基因特异性，即随着等位插入变异增多，EGR1对ALKBH5 的上调逐渐增强。 ALKBH5 在肺癌中扮演抑癌角色，可抑制肺癌的恶性生物表型；我们发现ALKBH5 可能通过 m⁶A 互作机制将 FBXL5 基因 mRNA 去甲基化，上调 FBXL5 的表达，而ALKBH5-FBXL5轴的m⁶A 互作机制是通过ALKBH5 H204蛋白位点和FBXL5特异性mRNA序列介导完成的。最终，ALKBH5-FBXL5分子轴通过调控活性氧、PI3K-AKT和NF-κB生物学通路在肺癌中行使抑癌作用。

这项工作强调了遗传变异的顺式调控功能，并可介导一系列的下游分子事件。在完善非小细胞肺癌m⁶A分子调控网络的同时，为患者的预后预测提供了新分子标志物。

图示：rs151198415插入变异通过顺式调控ALKBH5基因并引起下游分子事件，最终影响非小细胞肺癌患者预后的分子机制

参考文献：Cis-regulation of an m6A eraser by an insertion variant associated with survival of patients with non-small cell lung carcinoma. DOI: 10.1002/advs.202407652