余宏杰课题组在新冠病毒变异株的免疫逃避研究领域 取得进展

近期，复旦大学余宏杰课题组在新冠病毒（SARS-CoV-2）变异株的免疫逃避研究领域取得进展，研究成果以“Neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 variants induced by natural infection or vaccination: a systematic review and pooled meta-analysis”为题，于2021年7月24日在线发表在Clinical Infectious Diseases (论文链接：https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciab646/6327511)。

SARS-CoV-2变异株的出现在全球引起了高度警惕。WHO先后将4种变异株划分为引起关切的变异株（Variants of Concern, VOCs），分别是在英国首次发现的Alpha (B.1.1.7) 变异株、南非首次发现的Beta (B.1.351)变异株、巴西首次发现的Gamma (P.1) 变异株，以及印度首次发现的Delta (B.1.617.2) 变异株。与原型株相比，VOCs的传播能力更强，且可不同程度地逃逸宿主的免疫反应。现有研究评估了不同变异株逃逸疫苗和自然感染所诱导的免疫应答的能力，但受限于研究样本量和实验方法的异质性，难以得出全面且可相互比较的结果。

为此，余宏杰课题组采用系统文献综述和个案荟萃分析的方法，系统研究了疫苗接种者和既往自然感染者的血清对不同新冠变异株的中和抗体水平较原型株的变化，并比较了疫苗接种者和既往自然感染者的血清中和抗体水平之间的差异。

研究结果表明，在活病毒中和实验中，Beta, Gamma和Delta变异株能显著逃逸既往自然感染原型株个体所诱导的中和抗体的反应。与原型株相比，既往感染原型株个体的血清针对Beta变异株的中和抗体水平下降4.1倍（95% CI：3.6-4.7），针对Gamma变异株的中和抗体水平下降了1.8倍 (1.4-2.4)，针对Delta变异株的中和抗体水平下降了3.2倍 (2.4-4.1)，针对Alpha变异株的中和抗体水平仅有略微下降（1.4倍，1.2-1.6）（图1）。

图1. 既往感染原型株患者的血清针对不同变异株的中和抗体水平

针对不同研发平台新冠疫苗所诱导的免疫应答，Beta变异株的免疫逃逸最为显著。在活病毒中和实验中，非复制性载体疫苗接种者的血清针对Beta变异株的中和抗体较原型株降低了7.1倍 (95% CI：5.5-9.0)，mRNA疫苗接种者的血清中和抗体较原型株降低了4.1倍 (3.7-4.4)，蛋白亚单位疫苗接种者的血清中和抗体较原型株降低了2.5倍 (1.7-2.9)。此外，若以携带D614G突变位点的毒株为参考，灭活疫苗接种者的血清对Delta变异株的中和抗体下降了2.4倍 (95% CI: 1.1-5.2)，非复制性载体疫苗和mRNA疫苗的接种者血清对Delta变异株的中和抗体则分别下降1.8倍(1.5-2.1) 和1.6倍 (1.4-1.8)（图2）。

图2. 未感染的疫苗接种者血清针对不同变异株的中和抗体水平

此外，本研究发现，对于Alpha和Delta变异株，既往自然感染原型株个体的血清中和抗体比非复制性载体疫苗接种者的血清中和抗体水平更高。对于四种VOCs而言，mRNA疫苗接种者的血清中和抗体近似或略高于既往自然感染原型株个体的血清中和抗体（图3）。

图3. 感染原型株患者的血清和新冠疫苗接种者的血清对变异株的中和抗体

本研究全面评估了通过自然感染和接种疫苗所诱导的血清中和抗体对不同新冠变异株的体外交叉免疫水平，在当前新冠病毒变异持续进行的形势下提供了变异株免疫逃避的科学证据，提示需进一步加强变异株的监测。Beta和Gamma变异株较为显著的免疫逃避能力提示需加速研发针对变异株的特异性药物和疫苗。此外，更为重要的是，亟需加强国际间合作，对新冠病毒中和实验方法进行标准化，以增加不同研究间的同质性和可比性，帮助公共卫生决策者更科学地比较和解读新冠变异株的免疫逃避能力。

复旦大学公卫学院2021级博士陈鑫华、2020级硕士陈志元和约翰霍普金斯大学Andrew Azman博士为共同第一作者，复旦大学公卫学院教授、上海市重大传染病和生物安全研究院和复旦大学附属华山医院感染病科双聘PI余宏杰为通讯作者。本研究得到国家自然科学基金委国家杰出青年科学基金（81525023）与上海市科委应急科技攻关项目（20411950100）等项目的资助。