余宏杰课题组在肠道病毒A71型（EV-A71）母传抗体研究领域取得重要进展

供稿  余宏杰课题组

近期，复旦大学公共卫生学院余宏杰课题组在EV-A71母传抗体研究领域取得重要进展，研究结果以“The transfer and decay of maternal antibodies against enterovirus A71, and dynamics of antibodies due to later natural infections in Chinese infants: a longitudinal, paired mother-neonate cohort study”为题，于10月6日在线发表在Lancet Infectious Diseases （论文链接：https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30480-1/fulltext）。

1997年以来，EV-A71相关手足口病在亚太地区5岁以下儿童中广泛流行，近5年来其流行强度在亚洲以外地区明显增强，成为重要的公共卫生问题，引起国际广泛关注。在中国，EV-A71相关手足口病造成了沉重的疾病负担，其病死率在1岁以下婴儿中最高，尤其是6月龄以下婴儿。目前针对肠道病毒尚无特异抗病毒药物。EV-A71灭活疫苗已在中国上市，用于6-71月龄的婴幼儿，属于非免疫规划类疫苗，自愿、自费接种。疫苗的最佳接种年龄，以及是否需要强化免疫等关键科学问题尚未解决。母亲EV-A71抗体跨胎盘传输效率和母传抗体的动态变化特征等对回答这些问题至关重要。

余宏杰课题组联合湖南省疾控中心和中国疾控中心，在湖南省安化县开展了母婴配对纵向队列的血清流行病学及随访研究。结果表明，母亲和新生儿EV-A71中和抗体水平呈正相关（图1 A），母亲抗体几何平均滴度（geometric mean titre, GMT）与新生儿无统计学差异（图1 B），母亲血清学阳性率与新生儿一致（图1 C）。母亲抗体平均传输比为1.03，即新生儿脐带血EV-A71中和抗体滴度平均为母亲的1.03倍。

图1. 母亲和新生儿EV-A71中和抗体水平。

A：EV-A71抗体滴度相关性；B：EV-A71抗体几何平均滴度；C：血清学阳性率。

使用广义线性混合效应模型进行多因素分析，结果显示，新生儿EV-A71中和抗体水平与母亲抗体水平、母亲分娩年龄和孕周相关。母亲抗体水平每升高2倍，新生儿抗体水平相应地升高87.6%，新生儿获得保护性抗体水平（滴度≥16）的可能性上升4.90倍。母亲年龄越小、孕周越长，则母亲抗体传输比越高。母亲抗体水平每升高2倍，传输比降低6.2%。

新生儿获得的母传抗体随年龄增长而迅速衰减，5-6月龄降至最低水平，而后因自然感染，抗体水平和阳性率又逐步升高（图2 A, B）。新生儿的母传抗体在出生后16天迅速下降到阳性阈值16以下，阳性率从出生时的66%下降至5-6月龄的10%以下。随年龄增长自然感染增加，30月龄时血清学阳性率增加到28%（图2 C, D）。

图2. 婴幼儿EV-A71中和抗体滴度和血清学阳性率动态变化特征

A：各年龄组的GMT；B：各年龄组的血清学阳性率；C：EV-A71抗体滴度动态变化；D：血清学阳性率动态变化。

66%的新生儿从母亲获得了保护性EV-A71抗体，其半衰期为42天，失去保护性免疫的平均时间为58天。母亲抗体滴度每升高两倍，婴幼儿具有保护性抗体的时间延长1个月。若母亲抗体滴度≥128，婴幼儿具有保护性抗体的时间将延长至5个月。

以上研究结果表明，母亲EV-A71抗体能有效传输给新生儿，但迅速衰减到保护性阈值以下，尤其是母亲抗体滴度较低的婴幼儿。现行EV-A71疫苗免疫策略仅针对6月龄以上儿童，难以保护6月龄以下的婴儿。应尽早在1月龄时开展疫苗接种，但尚需进一步研究6月龄以下婴儿接种EV-A71疫苗的剂量、安全性和保护效力。另外，考虑到低龄婴幼儿接种现有EV-A71疫苗的潜在安全性问题，可探索在妊娠期间或妊娠前对母亲进行EV-A71疫苗接种，以通过母传抗体间接保护婴幼儿的可行性。另外，约2/3的儿童在3岁左右仍然对EV-A71易感，可考虑对6月龄至5岁儿童进行强化免疫，为相应年龄尚未感染EV-A71的儿童提供保护。本研究系统地阐述了母亲EV-A71抗体跨胎盘传输效率和母传抗体的动态变化特征，为制定EV-A71疫苗的免疫策略提供了直接科学证据。

鉴于本研究的重要公共卫生意义，Lancet Infectious Diseases同期邀请新加坡科技研究局分子细胞生物学研究所的Yong Wah Tan和Justin Jang Hann Chu以“保护最脆弱人群免于手足口病”为题，撰写了专家评述，指出：“余宏杰课题组基于一项中国南方母婴纵向队列评估了母婴在36月龄之内EV-A71的免疫状态。作者的关键发现在于EV-A71中和抗体可通过胎盘从母亲有效地传输给胎儿，但婴儿出生后抗体迅速衰减。同时此研究提出了分娩前母亲需达到的最佳抗体水平，为孕期的疫苗接种策略提供了重要依据，并且有利于探索婴儿尽早接种疫苗，在6月龄至5岁进行强化免疫，以建立长期的保护性免疫。研究结果对保护容易感染EV-A71而罹患重症的低月龄婴儿具有重要的科学意义。”（专家述评链接：https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30452-7/fulltext#%20）

本研究得到国家自然科学基金委杰出青年基金（81525023）、面上项目（81473031）等项目的资助。