我院王伟炳、胡屹课题组在合并糖尿病的耐多药结核病治疗领域取得进展
近日，我院王伟炳教授、胡屹副教授课题组开展了一项前瞻性队列研究，在耐多药肺结核合并2型糖尿病患者中评估了血糖控制对抗结核药物暴露水平和结核病治疗结局的影响。研究成果以“Drug exposure and treatment outcomes in patients with multidrug resistant tuberculosis and diabetes mellitus: A multicenter prospective cohort study from China”为题发表于传染病领域领先期刊Clinical Infectious Diseases。
耐多药结核病为结核病控制带来了严峻挑战。同时，全球范围内非传染性疾病发病率上升，使结核病和糖尿病“双重疾病负担”问题加重。既往证据表明，糖尿病是耐多药结核病治疗失败的危险因素，而良好的血糖控制与改善结核病治疗结局有关。世界卫生组织也强调了发现和控制结核病患者糖尿病重要性。然而，血糖控制水平如何影响耐多药结核病治疗仍不清楚。
课题组前期研究表明优化药物暴露水平对于改善结核病治疗反应至关重要，相关研究成果多次发表（Zhu et al., Antimicrob Agents Ch, 2023; Gafar F et al., Eur Respir J et al., 2022; Zheng et al., Eur Respir J, 2022; Zheng et al., Clin Infect Dis, 2021; Davies Forsman L et al., Eur Respir J, 2021; Marlanka A et al., Eur Respir J, 2018)，并观察到合并糖尿病患者的抗结核病治疗药物暴露水平明显低于非糖尿病患者。关于血糖控制是否会影响糖尿病患者的抗结核病治疗，目前尚未深入探讨。针对以上问题，本课题组于2018年1月至2020年12月，在江苏省、河南省和四川省开展了耐多药结核病合并2型糖尿病患者的多中心前瞻性队列研究，研究旨在评估血糖控制不良（糖化血红蛋白≥7%）对药物暴露水平的影响，探讨药物暴露/敏感性与治疗反应之间的关系，并识别可以预测治疗反应的药物暴露/敏感性阈值。
研究结果显示，与血糖控制良好的研究对象相比，血糖控制不良者的莫西沙星（28.6 vs. 45.1 mg·h/L）、利奈唑胺（68.0 vs. 103.5 mg·h/L）、贝达喹啉（20.6 vs. 31.2 mg·h/L）、氯法齐明（15.5 vs. 16.1 mg·h/L）和环丝氨酸（354.0 vs. 427.7 mg·h/L）的24小时药时曲线下面积（AUC）均有所降低。多因素分析显示，血糖控制不良与莫西沙星、利奈唑胺、贝达喹啉和环丝氨酸的AUC降低显著相关，而氯法齐明未受影响（见表1）。
表1 研究对象抗结核药物暴露水平
在糖尿病患者中，抗结核药物的药时曲线下面积和最低抑菌浓度的比值（AUC/MIC）与治疗反应显著正相关。其中，莫西沙星（GMR, 3.4; 95% CI, 2.5–4.8）、利奈唑胺（GMR, 2.2; 95% CI, 1.7–2.7）、贝达喹啉（GMR, 1.5; 95% CI, 1.1–2.1）、氯法齐明（GMR, 2.3; 95% CI, 1.5–3.8）和环丝氨酸（GMR, 1.5; 95% CI, 1.1–2.0）的AUC/MIC值升高与良好治疗结局相关（见图1）。此外，莫西沙星、利奈唑胺、贝达喹啉和氯法齐明的AUC/MIC值升高与6月末痰转阴相关。
图1 各抗结核药物暴露/敏感性指标与耐多药结核病治疗结局的关联
进一步通过随机森林和分类回归树分析发现，贝达喹啉的AUC/MIC≥245和莫西沙星的AUC/MIC≥67分别是预测6月末痰转阴和治疗结局良好的阈值（图2）。无论患者的血糖控制状况如何，两阈值都表现出良好的预测准确性。
图2 识别可以预测6月末痰转阴和治疗结局的药物暴露/敏感性阈值
综上，血糖控制不良（糖化血红蛋白≥7%）是抗结核药物暴露水平降低和结核病治疗结局不良的危险因素。因此，在糖尿病患者的耐多药结核病管理中，建议控制血糖和优化药物暴露水平，以提高治疗效果。
复旦大学公共卫生学院博士研究生朱月、瑞典卡罗林斯卡医学院传染病科Lina Davies Forsman副教授和江苏省疾病预防控制中心陈诚主任医师为该论文的共同第一作者。复旦大学公共卫生学院胡屹副教授，澳大利亚悉尼大学药学院Jan-Willem Alffenaar教授、江苏省疾病预防控制中心慢性传染病防制所竺丽梅所长为共同通讯作者。该研究得到上海市加强公共卫生体系建设三年行动计划（2023-2025年）（GWVI-11.1-05）、国家自然科学基金面上项目（81874273）的资助。
