研究进展|胆碱能抗炎通路介导柴油机颗粒物诱发的肺部和系统炎症
近日，复旦大学公共卫生学院阚海东教授、徐燕意副教授课题组，利用迷走神经电刺激和迷走神经切断等方法，探索了胆碱能抗炎通路在PM2.5引发的不良健康效应中的潜在作用机制。研究结果以“Cholinergic anti-inflammatory pathway mediates diesel exhaust PM2.5-induced pulmonary and systemic inflammation”为题发表在Journal of Hazardous Materials杂志上。
研究背景
胆碱能抗炎通路（CAP）是一种通过调节炎性细胞因子分泌来控制炎症反应持续时间和强度的迷走神经反射作用通路。先前的研究已经显示，在急性缺血再灌注损伤（IRI）、类风湿性关节炎、败血症和炎症性肠病模型中，通过约束应激、光遗传刺激或迷走神经电刺激等方法激活CAP，能够改善组织和器官损伤。
大气细颗粒物（PM2.5）暴露已被证明与过早死亡率的增加密切相关。目前的大量研究表明，暴露于PM2.5能够引发肺部和系统炎症反应，并提高血液中炎症生物标志物（如IL-6、TNF-α和VEGF）的水平。过去的研究还发现，炎症水平的升高可能导致器官损伤和代谢紊乱，这表明炎症可能在介导PM2.5对健康的负面影响中起着重要作用。然而，目前对于CAP在PM2.5引发的不良健康效应中的潜在作用仍需进一步的研究来明确。
研究方法与结果
为了探究CAP在PM2.5引发的不良健康效应中的潜在作用机制，本研究对接受了柴油机颗粒物（DEP）气管滴注和PBS气管滴注的两组小鼠进行迷走神经电刺激（VNS）或迷走神经切断，分析实验组与对照组小鼠炎症反应。为了明确α7烟碱乙酰胆碱受体（α7nAChR）在其中的作用，用α7nAChR抑制剂（α-BGT）或激动剂（PNU282987）处理小鼠后，检测小鼠肺部和全身炎症反应的相关标志物。
实验结果表明，VNS明显减少了由DEP引发的炎症反应。与此同时，迷走神经切断术抑制了CAP通路，进一步加重了DEP引发的肺部炎症反应。流式细胞术的结果显示，DEP可能通过改变脾脏中Th细胞的平衡和巨噬细胞的极化来影响CAP。体外细胞共培养实验表明，DEP诱导的巨噬细胞极化的改变可能通过脾脏CD4+ T细胞发挥作用。研究人员进一步发现，用PNU282987特异性激活α7nAChR能有效缓解DEP诱导的肺部及系统炎症，而特异性抑制α7nAChR的抑制剂α-BGT则会加剧肺部和系统炎症，包括组织病理学的改变、肺部炎症因子的表达、肺泡灌洗液（BALF）中总细胞数、蛋白质含量以及促炎症细胞因子和趋化因子水平的改变（图1）。
图1 胆碱能抗炎通路介导DEP诱发的炎症反应
研究意义
先前的研究发现，暴露于PM2.5会影响自主神经系统。这项研究的结果表明，暴露于PM2.5显著改变了胆碱能抗炎通路中脾脏CD4+ T细胞亚群的比例，并可能通过这些CD4+ T细胞对巨噬细胞的极化产生影响。考虑到迷走神经是胆碱能抗炎通路和自主神经系统的重要组成部分，该研究结果提示PM2.5暴露或可通过干扰胆碱能抗炎通路来影响自主神经系统的功能。此外，这项研究表明了自主神经系统可能在PM2.5暴露引起的炎症反应进展中发挥关键作用，为深入了解PM2.5暴露的发病机制和干预PM2.5暴露引起的不良健康效应提供了新的潜在靶点。
复旦大学公共卫生学院博士生解媛婷为该论文的第一作者，阚海东教授与徐燕意副教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发项目(2019YFC1804504，2019YFC1804503)，国家自然科学基金项目(82003414, 92043301 和 91843302)的支持。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2023.131951
原文引用：Xie, Y., Tao, S., Pan, B., Yang, W., Shao, W., Fang, X., Han, D., Li, J., Zhang, Y., Chen, R., Li, W., Xu, Y., Kan, H., Cholinergic anti-inflammatory pathway mediates diesel exhaust PM2.5-induced pulmonary and systemic inflammation. Journal of Hazardous Materials. 2023;458:131951.
