余宏杰课题组在新冠肺炎学校关闭和疫苗免疫效果领域取得系列进展

近期，复旦大学公共卫生学院余宏杰课题组在新冠肺炎学校关闭策略、新冠疫苗保护效力和群体免疫研究领域取得系列进展，3篇文章分别发表在Nature Communications和BMC Medicine。

一、学校关闭策略

一直以来，基于症状监测的学校关闭对季节性流感等传染病的控制效果存在争议。2020年下半年，多国新冠肺炎（COVID-19）疫情数据表明，秋季复学可能与COVID-19病例数再次增加以及患者平均年龄降低存在一定联系，但复学期间实施的基于症状监测的学校关闭政策对新冠病毒（SARS-CoV-2）传播的控制效果仍不清楚。当前，随着SARS-CoV-2的不断变异，传播能力和免疫逃逸能力更强的变异株在人群中传播，学校关闭策略是否有效，可否采取其他可替代方案来维持线下复学是亟待解决的关键科学问题。为此，余宏杰课题组联合四川大学和美国印第安纳大学开展了一项模型研究，研究结果以“Model-based evaluation of alternative reactive class closure strategies against COVID-19”为题，于2022年1 月14 日在线发表在Nature Communications (论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27939-5)。

此研究采用数据驱动的方式构建了基于个体水平的新冠肺炎传播模型，模拟了意大利自2020年秋季以来与其他社交距离政策相结合的反应式学校关闭（即一旦发现1名学生出现症状，PCR检测为阳性，则对学生所在班级停课两周，其他班级照常上课）对SARS-CoV-2传播的影响。结果发现基于症状的PCR检测只能以较低的概率及时识别学生群体中的感染态个体，从而导致学校关闭政策减少的疾病负担仅约10%。尽管缓解疫情效果有限，但政策的实施仍带来一定的教育成本（例如停课天数，图1）。

图1. 基于症状监测的反应式学校关闭政策对疫情的影响

据此，本研究提出了一种替代策略，即除了基于症状提示的PCR检测外，每周对学生进行一次快速抗原筛查，一旦发现1名学生阳性，则对学生所在班级停课两周。结果发现，在快速抗原试剂盒灵敏度和特异度分别为69%和99%的情况下，至少能减少65%-83%的感染人数；对于一些更保守的情景（SARS-CoV-2在学校传播的占比较小），该策略也至少能减少20%-70%的感染人数，具体取决于SARS-CoV-2传播的再生数R。与此同时，学校关闭的教育成本很大程度上依赖于R，其中人均最少的缺课天数为23.6，最多为60.3天。针对模型中的关键变量，如抗原试剂盒的敏感度、特异度和筛查的学生比例等，进行了丰富的敏感性分析，再次验证了结果的稳定性。

本研究定量测量了基于症状监测的学校关闭策略对新冠肺炎传播的控制效果及其潜在影响因素，并提出了一种结合快速抗原筛查的学校关闭策略，可极大地减轻新冠肺炎的疾病负担，为优化线下复学的防控策略提供了科学依据。

四川大学计算机学院副研究员刘权辉和复旦大学公卫学院青年研究员张娟娟为共同第一作者，复旦大学公卫学院余宏杰教授和美国印第安纳大学公卫学院Marco Ajelli为共同通讯作者。

二、新冠肺炎疫苗的保护效力

COVID-19疫苗有助于控制SARS-CoV-2的传播，但由疫苗诱导产生的保护会随时间的推移而衰减。此外，SARS-CoV-2的不断变异有助于变异毒株逃避疫苗诱导的免疫反应，从而降低了其保护效果。尽管III期临床试验可有效评估疫苗对于不同SARS-CoV-2变异株的保护效力，但实施起来耗费大量的人力、物力，且时效性不佳。目前，不同疫苗研发平台针对于多种流行的变异株的保护效力尚不完全清楚，并且同源接种加强针后针对变异株的保护效力如何也亟需研究。已有研究表明，中和抗体是潜在的免疫保护的最佳替代指标，可用于预测COVID-19疫苗的保护效力。为此，余宏杰课题组系统收集了不同技术研发路线的COVID-19疫苗的免疫原性数据，运用经验证的统计模型，预测了COVID-19疫苗针对Delta变异株对于病毒感染、有症状和重症疾病三种临床终点随时间变化（基础免疫和加强免疫）的保护效力。研究结果以“Prediction of long-term kinetics of vaccine-elicited neutralizing antibody and time-varying vaccine-specific efficacy against the SARS-CoV-2 Delta variant by clinical endpoint”为题，发表在BMC Medicine (论文链接：https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-022-02249-9)。

研究结果表明，莫德纳和辉瑞两款mRNA疫苗在基础免疫后1个月内对防止发生Delta变异株感染的保护效力分别为63.5% (95%CI: 51.4-67.3%) 和78.4% (95%CI: 72.2-83.5%)，5-8个月后下降为36.0% (95%CI: 24.1-58.0%) 和38.5% (95%CI: 28.7-49.1%)。同源接种加强针后1个月内，预防感染的保护效力分别上升至97.0% (95%CI: 96.4-98.5%) 和 97.2% (95.7-98.1%)（图2）。针对有症状疾病的保护效力，mRNA疫苗在基础免疫5-8个月后仍能对Delta变异株提供良好的保护，其保护效力均高于50%，且不同年龄组（18-55岁和65岁以上）间没有显著差异。尽管科兴灭活疫苗的保护效力要低于mRNA疫苗，但加强免疫后其对Delta变异株的保护效力也上升为63.8% (95% CI: 44.0-80.0%)（图2）。针对重症疾病，所有疫苗都能提供很好的保护。其中，莫德纳和辉瑞疫苗基础免疫后5-8个月的保护效力分别为91.6% (95%CI: 85.8-96.6%) 和 91.2% (95%CI: 86.8-94.3%)，加强免疫1个月内的保护效力均接近100%。科兴灭活疫苗基础免疫后1个月内、5-8个月和同源加强1个月内的保护效力分别为75.3% (95%CI: 57.9-87.3%), 30.1% (95%CI: 16.2-49.0%) 和93.4% (95%CI: 86.2-97.0%)（图2）。

图2. 预测不同研发平台疫苗针对三种临床终点随时间变化的保护效力

          本研究全面评估了COVID-19疫苗在基础免疫后1个月、5-8个月以及加强免疫后1个月内对SARS-CoV-2变异株（主要是Delta株）不同临床终点的保护效力。研究提示接种同源加强针，可提高体内抗体水平，能有效保护不发生Delta变异株的重症感染。此外，还需要长期监测疫苗诱导的抗体动力变化，进一步建立中和抗体与免疫保护的关联。

复旦大学公卫学院2021级博士陈鑫华和博士后王微为共同第一作者，复旦大学公卫学院余宏杰教授为通讯作者。

三、群体免疫

在全球新冠疫情尚未结束，且病毒变异频发的背景下，我国面临境外输入疫情引起本土暴发、流行的巨大压力。通过大规模接种新冠疫苗建立群体免疫屏障是结束这场大流行潜在可行的方式。然而，SARS-CoV-2的不断变异有助于变异毒株逃避疫苗诱导的免疫反应，从而降低疫苗的保护效果。接种针对SARS-CoV-2原形株研发的新冠疫苗，能否建立针对变异株的群体免疫是调整和优化我国新冠肺炎防控策略的关键。为此，余宏杰课题组开展了一项模型研究，研究成果以“Investigating vaccine-induced immunity and its effect in mitigating SARS-CoV-2 epidemics in China”为题，发表在BMC Medicine （论文链接：https://doi.org/10.1186/s12916-022-02243-1）。

此研究通过构建新冠肺炎传播动力学模型，评估了若2021年12月1日引入新冠肺炎疫情，我国现行的疫苗接种策略能否实现针对Delta变异株的群体免疫；若不能，如何优化防控策略以提高实现群体免疫的可能性。研究结果表明，在新冠疫苗对于预防Delta变异株感染的保护效果（VE）为54.3%的情况下，我国现行的疫苗接种策略（策略1：优先接种12岁以上人群，并自2021年11月1日扩大至3岁以上人群）无法在2021年12月1日建立群体免疫，但可大幅降低疾病负担（感染人数减少约50%）。若在疫苗接种计划启动时，接种所有3岁以上人群（策略2），依然无法建立群体免疫（图3）。研究又进一步评估了延迟疫情引入时间和采取不同强度的非药物性干预措施（NPIs）对SARS-CoV-2传播的影响。假设疫情在2021年12至2022年2月间引入我国，维持中等强度的NPIs（有效再生数为1.5至2.0），两种策略均可有效阻断病毒的传播。

图3. 疫苗覆盖率、日发病率、有效再生数以及人群免疫水平随时间的变化

此外，文章还估计了新冠疫苗不同VE下的群体免疫阈值（图4）。结果发现，若VE小于85%，即使疫苗覆盖率达到100%，也无法建立针对Delta变异株的群体免疫。同时提高疫苗覆盖率和VE是唯一潜在可行的方法。例如，使用VE=90%的疫苗，接种率超过93%时，才可能实现群体免疫。

图4. 新冠疫苗不同VE下的群体免疫阈值

本研究定量测量了人群中疫苗诱导的免疫水平对新冠肺炎传播的影响。在传播能力和免疫逃逸能力更强的变异株频发的背景下，实现群体免疫存在较大挑战。提高疫苗接种率，研发VE更好的疫苗，或通过第三剂次加强免疫等策略，是实现针对变异株群体免疫的关键。在未建立群体免疫前，仍需施加NPIs以防止新冠肺炎的暴发和流行。

复旦大学公卫学院博士后刘恒聪和青年研究员张娟娟为共同第一作者，复旦大学公卫学院余宏杰教授为通讯作者。

以上 3 项研究得到国家自然基金委重点项目（82130093）等项目的资助。