我院何纳教授团队揭示HIV感染者卒中相关的TNFRSF蛋白网络

近日，我院何纳教授团队联合台州市疾病预防控制中心，在国际学术期刊《Nature Communications》在线发表题为“Targeted plasma proteomics reveals a central role of upregulated TNFRSF proteins in HIV-associated stroke”的研究论文。研究依托团队长期建设的CHART人群队列，采用Olink靶向血浆蛋白组学技术，结合配对病例对照研究、蛋白共表达网络、通路富集分析及个体内纵向比较，系统刻画了HIV感染者卒中的循环蛋白组学特征，发现以肿瘤坏死因子受体超家族（tumor necrosis factor receptor superfamily，TNFRSF）为核心的协同上调炎症网络，为理解HIV相关慢性免疫激活与脑血管损伤之间的分子联系提供了新证据。

随着抗逆转录病毒治疗的广泛应用，HIV感染已由一种危及生命的急性疾病逐渐转变为可长期管理的慢性疾病。然而，即使实现持续病毒学抑制，HIV感染者仍面临较高的心脑血管疾病风险。既往研究表明，HIV感染者发生卒中的风险高于一般人群，且这种额外风险不能完全由高血压、糖尿病、血脂异常等传统血管危险因素解释。长期存在的低度炎症和慢性免疫激活可能是连接HIV感染与脑血管损伤的重要环节，但其中涉及哪些循环蛋白及信号网络，尚缺乏系统的人群研究证据。

为回答这一问题，研究团队开展了巢氏病例对照研究，纳入135名发生卒中的HIV感染者、135名年龄和性别匹配的未发生卒中的HIV感染者，以及135名年龄和性别匹配的未感染HIV且未发生卒中的对照者，共计405名研究对象。研究利用Olink Cardiovascular II和Cardiovascular III面板，对血浆中184种心血管和炎症相关蛋白进行定量检测，并综合运用差异表达分析、受试者工作特征曲线、蛋白—蛋白相互作用分析、通路富集分析和加权基因共表达网络分析，识别HIV感染者卒中相关的关键蛋白及其生物学网络。团队还进一步纳入37名具有卒中发生前后配对血浆样本的HIV感染者，分析同一个体在卒中发生前后的蛋白动态变化。

研究发现，与未发生卒中的HIV感染者相比，发生卒中的HIV感染者共有16种血浆蛋白显著升高。这些蛋白涵盖TNFRSF家族成员、白细胞介素和趋化因子、基质金属蛋白酶，以及反映血管和细胞损伤的多种分子。其中，TNFRSF10A、TRAIL-R2、TNFRSF14和TNF-R1四种TNFRSF蛋白表现出尤为一致的升高趋势。由16种蛋白构成的蛋白组学特征在交叉验证分析中的曲线下面积显著高于由年龄、性别、体质指数、高血压和肾功能损伤等因素构成的基础临床模型，提示循环蛋白信息能够为传统临床危险因素提供补充。

进一步分析显示，多数卒中相关蛋白从“HIV阴性且无卒中”到“HIV阳性且无卒中”，再到“HIV阳性且发生卒中”呈逐级升高趋势，反映出这些蛋白可能同时关联HIV相关慢性炎症和脑血管事件。加权共表达网络分析进一步识别出一个以TNFRSF家族成员为主体的蛋白模块，该模块整体水平升高与HIV感染者卒中显著相关。

在生物学功能层面，卒中相关蛋白主要富集于“病毒蛋白与细胞因子及其受体相互作用”等免疫炎症通路。蛋白相互作用网络则显示出三个相对清晰的功能簇：以IL-6、IL-18、MCP-1和CCL3为代表的细胞因子与趋化因子网络，以TNFRSF10A、TRAIL-R2和TNF-R1为代表的死亡受体信号网络，以及由MMP9和MMP12构成的细胞外基质重塑网络。上述结果提示，在HIV相关慢性免疫激活背景下，死亡受体信号、炎症细胞募集和血管基质重塑可能共同参与脑血管损伤过程。

个体内纵向分析进一步支持了横断面研究结果。在37名具有卒中前后配对样本的HIV感染者中，TNF-R1、TNFRSF10A、TRAIL-R2和TNFRSF14四种TNFRSF蛋白，以及MMP12和TFF3，在卒中发生后均显著升高。这表明相关蛋白不仅能够区分不同个体的卒中状态，还会随卒中事件发生呈现动态变化。卒中亚型分析进一步发现，缺血性卒中与TNFRSF介导的死亡受体信号联系更为密切；相比之下，出血性卒中呈现出以氧化应激、血管重塑和炎症消退障碍为特征的相对独立蛋白模式。

该研究从人群蛋白组学角度提出了一个可能的生物学框架：HIV感染相关的持续免疫激活可能伴随TNFRSF及细胞因子信号网络增强，并与炎症细胞募集、细胞凋亡、细胞外基质降解及血管损伤相联系，最终表现为更高的脑血管疾病负担。研究识别的TNFRSF蛋白及相关炎症分子，为进一步解析HIV感染者卒中的发生机制、开展前瞻性风险标志物研究和寻找潜在干预靶点提供了候选方向。由于本研究属于观察性研究，这些蛋白的风险预测价值及因果作用仍需进一步验证。

复旦大学公共卫生学院博士生陈泰霖、学院兼职研究生导师暨教科研基地台州市疾病预防控制中心林海江博士、台州市中心血站陈潇潇博士、博士生王妙辰为本文共同第一作者，何纳教授为通讯作者。研究得到了国家自然科学基金项目（82574163、82173579）、台州市高层次人才特殊支持计划项目（TZ2022-2）和复旦大学义乌研究院项目（KCF201512）的资助。

论文信息：

Chen T, Lin H, Chen X, et al. Targeted plasma proteomics reveals a central role of upregulated TNFRSF proteins in HIV-associated stroke. Nature Communications. 2026.

DOI：10.1038/s41467-026-74258-8